새로운 염증이 심함

BMC Medicine 20권, 기사 번호: 235(2022) 이 기사 인용

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신생아 패혈증은 청소년기나 성인기에 장기적인 인지 장애를 유발할 수 있지만 근본적인 분자 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. K+-Cl- 보조수송체 2(KCC2)의 발현은 출생 초기 발달 동안 탈분극에서 과분극으로의 GABA성 전환에 중추적인 역할을 합니다. 본 연구에서는 신생아의 중증 염증으로 인한 인지 장애가 초기 발달 과정에서 KCC2의 발현과 관련이 있는지 확인하는 것을 목표로 했습니다.

출생 후 3일째(P3) 쥐에게 고용량 지질다당류(LPS, 1 mg kg-1)를 복강내 주사하여 신생아 중증 염증이 확립되었습니다. Morris 수중 미로 과제와 공포 조건화 테스트는 장기적인 인지 기능을 조사하는 데 사용되었습니다. ELISA, RT-PCR 및 Western blotting을 사용하여 전염증성 사이토카인 및 KCC2의 발현 수준을 조사했습니다. 천공된 패치 클램핑 기록을 사용하여 GABAergic 이동을 결정했습니다.

신생아의 심한 염증은 쥐의 장기적인 인지 장애를 초래했습니다. 한편, LPS 주입 후 P30까지 해마에서 인터루킨-1 베타(IL-1β) 수준의 지속적인 상승이 발견되었습니다. LPS 주입 후 P7-P10 및 P14-P16 쥐의 CA1 해마 피라미드 뉴런에서 KCC2 및 과분극된 GABA 반전 전위(EGABA)의 발현 증가가 관찰되었습니다. IL-1β mRNA 발현의 특정 녹다운은 P7-P10 및 P14-P16에서 KCC2 및 과분극화된 EGABA의 발현 증가를 구제했습니다. 따라서 IL-1β 또는 KCC2 발현의 특정 녹다운은 신생아의 심한 염증으로 인한 인지 장애를 개선했습니다.

해마에서 IL-1β의 지속적인 상승은 초기 발달 동안 KCC2의 상향 조절에 의해 인지 장애를 유발할 수 있습니다.

동료 검토 보고서

패혈증은 특히 신생아에서 감염에 대한 조절되지 않은 숙주 반응으로 인해 발생하는 생명을 위협하는 증후군입니다[1]. 신생아 패혈증은 대개 생후 1개월 이내에 혈류로 세균이 침입하여 발생하며[2], 신생아 집중치료실 사망의 주요 원인이다[3, 4]. 세계보건기구(WHO)는 신생아 패혈증으로 인해 전 세계적으로 연간 100만 명이 사망하고, 그 중 42%가 출생 후 첫 주에 발생한다고 추정합니다[5]. 최근에는 의학의 발전으로 신생아 패혈증의 생존율이 눈에 띄게 향상되었습니다. 불행하게도 신생아 패혈증 생존자는 장기적인 인지 장애의 위험이 증가합니다[6,7,8]. 그러나 신생아 패혈증이 장기적인 인지 장애를 유발하는 분자 메커니즘은 아직 불분명합니다.

패혈증 동안 중추신경계(CNS)에서 TNF, IL-6, IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인의 발현 수준이 증가하는데, 이는 패혈증 후 장기적인 인지 장애에 중추적인 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 9, 10]. 박테리아 내독소인 지질다당류(LPS)의 전신 주사는 패혈증 후 인간 신생아에서도 관찰되는 인지 장애와 같은 여러 합병증을 재현하기 위해 신생아 동물의 염증을 유도하는 데 일반적으로 사용됩니다 [11,12,13, 14]. LPS를 주입하면 TNF, IL-6 및 IL-1β를 포함한 전염증성 사이토카인의 증가가 유도될 수 있습니다. 특히, IL-1β는 패혈증 후 지속적인 신경염증에 중추적인 역할을 하며 기억 처리 및 장기 강화뿐만 아니라 신생아 패혈증으로 인한 인지 장애와도 밀접하게 관련되어 있습니다[10, 16, 17]. 그러나 IL-1β가 특히 CNS 발달 기간 동안 신생아 패혈증으로 인한 인지 장애를 어떻게 중재하는지는 불분명합니다.

γ-아미노부티르산(GABA)은 CNS의 주요 억제성 신경전달물질입니다. 흥미롭게도 GABA는 수입자인 Na+-K+-2Cl-공동수송체 1(NKCC1)에 의해 유지되는 높은 세포 내 염화물 농도로 인해 척추동물 CNS의 다양한 부분의 초기 발달 단계에서 탈분극 효과를 중재합니다. GABA의 탈분극 작용은 세포 증식과 생존, 이동, 분화 및 초기 네트워크 배선과 관련된 중요한 역할을 합니다. 최근 몇 년 동안 새로운 증거는 지역 의존적일 수 있는 생체 내 GABA 신호 전달 탈분극의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다[18, 19]. 예를 들어, GABA 성 전달의 탈분극 효과는 마우스 해마에서 흥분성 조절을 매개하는 반면 [19], 출생 후 초기 발달 동안 마우스 신피질에서는 억제 효과를 유발합니다 [18,19,20]. 출생 후 발달 동안, GABA성 활성화의 탈분극 효과에서 과분극 효과로의 전환은 K+-Cl- 공동 수송체 2(KCC2)의 상향 조절에 의해 매개되는 강화된 염화물 압출에 의해 유도되었습니다[21,22,23,24]. 이러한 발달상의 GABA성 변화는 별개의 신경 집단의 성숙 단계를 나타내는 지표 역할을 할 수 있으며[25], 시냅스 발달 및 신경 가소성과 관련이 있습니다[26]. 신경 성숙 동안 GABA 기능의 극성을 설정하는 것 외에도 KCC2는 발달 세포사멸 및 초기 네트워크 활동 조절과 같은 심오한 이온 수송 독립적 기능을 가지며 여러 질병과 관련이 있습니다 [18, 27,28,29].