Empagliflozin은 나트륨을 통해 심장 섬유화를 억제했습니다.

심혈관 당뇨병학 22권, 기사 번호: 27(2023) 이 기사 인용

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새로운 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)는 잠재적으로 심부전을 개선하고 심부정맥을 감소시킵니다. 심장 섬유증은 HF 및 심방 근육병증의 병태생리학에서 중추적인 역할을 하지만, 섬유 생성에 대한 SGLT2i의 효과는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 연구는 SGLT2i가 섬유아세포 활동과 그 기본 메커니즘을 직접 조절하는지 여부를 조사했습니다.

이동, 증식 분석, 세포내 pH 분석, 세포내 이노시톨 삼인산(IP3) 분석, Ca2+ 형광 이미징 및 웨스턴 블롯팅을 인간 심방 섬유아세포에 적용했습니다. Empagliflozin(SGLT2i, 1 또는 5μmol/L)은 이동 능력과 콜라겐 유형 I 및 III 생성을 감소시켰습니다. 대조군 세포와 비교하여, 엠파글리플로진(1μmol/L) 처리된 심방 섬유아세포는 더 낮은 소포체(ER) Ca2+ 누출, Ca2+ 유입, 이노시톨 삼인산(IP3), 더 낮은 인산화 포스포리파제 C(PLC) 발현 및 더 낮은 세포내 pH를 나타냈습니다. 카리포리드(Na+-H+ 교환체(NHE) 억제제, 10μmol/L)가 있는 경우 대조군과 엠파글리플로진(1μmol/L) 처리된 심방 섬유아세포는 유사한 세포내 pH, ER Ca2+ 누출, Ca2+ 진입, 인산화된 PLC, 프로콜라겐 I형, III형 단백질 발현 및 이동 능력. 또한, 엠파글리플로진(연속 28일 동안 10mg/kg/일 경구)은 이소프로테레놀(100mg/kg, 피하 주사) 유발 HF 쥐에서 좌심실 수축기 기능, β-히드록시부티레이트를 유의하게 증가시키고 심방 섬유증을 감소시켰습니다.

엠파글리플로진은 NHE를 억제함으로써 인산화된 PLC 및 IP3 생성의 발현을 감소시켜 ER Ca2+ 방출, 세포외 Ca2+ 진입 및 심방 섬유아세포의 섬유화 활성을 감소시킵니다.

나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)는 심부전(HF) 및 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 사망 및 입원 위험을 줄이는 새로운 계열의 항당뇨병제입니다[1, 2]. SGLT2i는 심장 섬유증을 감소시키고 심장 기능을 향상시킬 수 있습니다[3, 4]. 심방 섬유증은 심방 근육병증 및 심방 부정맥 발생의 뚜렷하고 중요한 특징입니다[5, 6]. HF 환자는 심방 섬유증의 발생률이 더 높고 SGLT2i는 좌심방 충만압을 감소시키고 운동 내성 및 확장기 기능을 증가시키며, 이는 모두 심방 섬유증과 상관관계가 있습니다[7,8,9,10,11,12]. 그러나 SGLT2i가 심방 섬유화를 조절할 수 있는지 여부와 방법은 아직 불분명합니다.

칼슘(Ca2+) 신호 전달 경로는 섬유발생에 중요한 역할을 하며 섬유아세포의 증식, 콜라겐 생성, 이동 및 근섬유아세포 분화 능력을 유도합니다[13,14,15,16]. SGLT2i는 Na+/H+ 교환기(NHE)의 세포외 Na+ 결합 부위와 직접 상호작용하여 NHE 활성을 감소시키고 세포내 pH를 낮출 수 있습니다[17].

세포내 pH의 증가는 소포체(ER) Ca2+ 누출 또는 Ca2+ 유입을 통해 세포질 Ca2+를 유도하는 것으로 입증되었습니다[18, 19]. NHE 활성은 HF 환자에서 상향조절되며[20, 21], 카리포라이드에 의한 NHE 억제는 HF에서 심장 섬유증을 감소시킵니다[22,23,24]. NHE1 활성이 증가하면 세포내 pH가 증가하고 세포 이동 능력이 활성화됩니다[21, 25]. 다파글리플로진은 NHE1 유전자 발현을 약화시킵니다[26]. 따라서 SGLT2i는 NHE 신호 전달을 억제하여 섬유화를 직접적으로 억제하여 항섬유화 가능성을 유도할 수 있습니다. 이 연구의 목적은 SGLT2i인 엠파글리플로진이 심방 섬유화를 감소시킬 수 있는지 여부를 조사하고 그 기본 메커니즘을 연구하는 것이었습니다.

인간 심방 섬유아세포는 Lonza Research Laboratory(미국 메릴랜드주 워커스빌)에서 구입했습니다. 섬유아세포는 5% CO2, 37°C에서 FGM™-3 Cardiac Fibroblast Growth Medium-3 BulletKit(Lonza, HEPES: 14.999mmol/L 및 중탄산나트륨: 14.010mmol/L 포함)의 단층으로 코팅되지 않은 배양 접시에 파종되었습니다. 세포 기능의 가능한 변화를 피하기 위해 계대 4에서 6까지의 세포를 사용했습니다. SGLT2는 웨스턴 블롯에 의해 세포에 존재하는 것으로 나타났습니다(추가 파일 1: SGLT2 단백질 발현에 대한 그림 S1).