Invadopodia는 유방암 세포의 협력적인 침입과 전이를 가능하게 합니다.

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 758(2022) 이 기사 인용

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침습성 암세포와 비침습성 암세포는 협력적 침입 중에 함께 침입할 수 있습니다. 그러나 이를 초래하는 사건, 상피-중간엽 전이의 역할 및 이것이 전이에 미칠 수 있는 결과는 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서 우리는 동질성 4T1과 67NR 유방암 세포가 3D 회전 타원체에서 서로 정렬되고 협력적인 침입이 뒤 따른다는 것을 보여줍니다. 시간 경과 현미경을 통해 우리는 침습적 4T1 세포가 비침습적 67NR에 비해 더 지속적으로 이동하여 회전 타원체-매트릭스 인터페이스에서 분류 및 축적되는 것을 보여줍니다. 이 과정은 세포 매트릭스 유착에 의존하고 E-cadherin 세포와는 독립적입니다. 유착. 4T1 세포에서 invadopodia의 제거는 침입을 차단하여 invadopodia 요구 사항이 리더 세포로 제한된다는 것을 보여줍니다. 중요하게도, 우리는 invadopodia가 있거나 없는 세포가 전임상 마우스 모델에서 협력적 전이에 참여할 수 있음을 입증합니다. 전체적으로, 우리의 결과는 invadopodia를 가진 소수의 세포가 이종 세포 클러스터의 전이를 유도할 수 있음을 시사합니다.

암 환자의 90% 이상이 전이, 즉 2차 기관에서 암세포의 파종, 재파종 및 성장 과정으로 인한 합병증으로 인해 사망합니다1,2. 유방암의 경우, 최근 연구에 따르면 전이는 대부분 다클론 파종에서 발생하는 것으로 나타났습니다3,4. 이러한 다클론 전이는 여러 단일 클론이 연속적으로 축적되는 것과는 반대로 세포 클러스터의 집단적 전파로 인해 발생합니다. 원발 종양 내의 표현형 이질성에 관한 문헌이 증가하고 있는 것과 함께 이러한 관찰은 암세포 클론 간의 협력이 전이를 촉진할 수 있음을 시사합니다.

유방암에서 전이성 연쇄반응은 암세포가 운동성의 통합과 세포외 기질(ECM)을 분해하는 능력을 포함하는 침습적 특성을 획득할 때 시작됩니다2. 침입과 운동성은 일반적으로 상피-중간엽 전환(EMT) 프로그램의 활성화와 관련이 있습니다6. EMT 동안 상피 세포는 점차적으로 세포 간 접촉을 잃고 ECM에 대한 접착을 점진적으로 강화하며 수축성을 증가시켜 운동성을 갖게 됩니다. EMT와 동시에 암세포는 invadopodia7,8,9,10을 사용하여 ECM을 국소적으로 분해하는 능력을 획득할 수도 있습니다. Invadopodia는 암세포에 높은 단백질 분해 활성을 부여하고 중요하게는 높은 전이 가능성을 부여하는 매트릭스 금속단백분해효소(MMP)가 풍부한 막 돌출부입니다. EMT 프로그램은 바이너리도 아니고 단방향 스위치도 아니며 여러 EMT 경로가 존재하기 때문에 뚜렷한 EMT 궤적은 다양한 수준의 침습성을 갖는 암 복제를 초래할 수 있습니다15.

유방암에 대한 최근 3D 시험관 내 연구에서는 침습성 집단 가닥이 여러 침습성 특성이 다른 암세포로 구성되어 있음을 보여주었습니다3,16,17,18,19,20. 예를 들어, 추종자 세포와 비교하여 리더 세포는 증가된 수축성19, 세포-ECM 접착3,16, ECM 리모델링20 및 ECM 분해 용량18,19을 보여줍니다. 결과적으로, 리더 셀은 비침습적 팔로워 셀의 침입을 가능하게 할 수 있으며, 이러한 현상을 협력 침입이라고 합니다. 우리의 최근 연구에서는 리더 세포가 invadopodia 매개 ​​ECM 분해가 가장 높은 세포 주기의 단계인 세포 주기의 G1 단계에 주로 존재한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 데이터는 집단 침입 중에 리더 세포가 우선적으로 침입자를 모을 수 있음을 시사합니다. 집단 침입을 위해서는 ECM의 분해가 분명히 필요하지만 리더 대 추종자 세포에서 invadopodia 매개 ​​ECM 분해의 역할은 불분명합니다. 현재까지 협력적 침공에 앞서 공간 재편성을 자세히 설명한 연구는 없습니다. 또한 이전의 모든 연구에서 3D 문화의 협력 침입을 조사했기 때문에 전파 및 전이 중 협력은 아직 탐색되지 않았습니다.